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新药组合可改善小鼠的血糖控制和体重减轻

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根据一项在eLife上发表的研究,科学家表明,在广泛使用的糖尿病治疗方法中添加实验性抗癌药物可以改善小鼠的血糖控制和体重减轻。该结果为新药组合的临床研究铺平了道路,该组合可以作为数百万糖尿病和肥胖症患者的更有效的长期治疗方法。

胰高血糖素样肽1激动剂(GLP-1类似物)是一类相对较新的药物,可以降低血糖水平和减轻体重。它们通过与胰岛β细胞上的胰高血糖素样肽1受体结合而部分起作用,从而导致细胞产生胰岛素。但是,并非所有患者都能通过GLP-1药物实现血糖控制的正常化,只有极少数患者能够完全逆转肥胖症。

先前我们已经表明,GLP-1激动剂与胰高血糖素样肽1受体的延长结合支持了胰腺β细胞中的胰岛素分泌。这使我们看到了是否可以通过补充疗法增强GLP-1激动剂对调节葡萄糖水平的作用。”

该小组从潜在药物库入手,并在胰腺β细胞中对其进行了测试,以观察它们是否通过测量称为cAMP的第二信使分子来增强GLP-1药物对肠降血糖素受体活性的作用。他们发现了四个增强GLP-1药物活性的分子。最有效的一种药物MS-275(也称为恩替司他)产生的cAMP水平是仅GLP-1药物的3.5倍。MS-275是一种称为1类HDAC抑制剂的药物家族的成员,正在研究其作为其他疾病的治疗方法,包括癌症。

考虑到该药物在胰腺β细胞中的协同作用,研究小组测试了他们的发现在高脂饮食的肥胖小鼠中是否成立。在Mitra博士指导下的研究生Shilpak Bele和其他小组成员发现,用GLP-1激动剂和MS-275组合治疗的小鼠的空腹血糖水平要比重复给药后维持的对照小鼠低得多。在未经治疗的小鼠中,高脂饮食会增加空腹血糖,而采用联合治疗的小鼠仍处于对照状态。

考虑到这些对血糖的影响,研究小组探讨了联合治疗是否也能使体重增加最小化。接受联合治疗的小鼠的食物摄入量显着持续减少,从而导致体重减轻。当治疗中断时,小鼠恢复体重。一旦恢复治疗,仅接受联合治疗的小鼠再次显示出明显的体重减轻。

Mitra博士解释说:“ GLP-1药物在过去十年中作为独特的药物出现,可以显着改善血糖控制和体重;但是,它们很少能实现完全的代谢恢复或帮助治疗相关的合并症,例如体重。” “我们的研究结果表明,HDAC 1类抑制剂MS-275可以显着增强GLP-1药物的作用,更有效地使血糖正常化并减少体重增加。这为GLP-1 / HDAC抑制剂组合的临床研究奠定了基础用于人类糖尿病和肥胖的长期管理。”

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